Уже в XV в. Мосты являлись довольно большим торговым поселением, которое располагалось на перекрестке торговых путей: водного - Немана и сухопутного – из Бреста в Вильно (современный Вильнюс). Впервые в исторических документах Мосты упоминаются как местечко и центр волости Гродненского повета в 1486 г. В 1539 г. в местечке был возведен костел, земельный участок под его строительство выделила королева Бона, жена великого князя ВКЛ и короля Польши. Согласно ревизии 1561 г., в Мостах имелось 9 улиц, паром и пристань; значительное место в торговле занимал лес, который сплавляли по Неману в Гродно, Ковно и Кёнингсберг. После 1589 г. неманское местечко находилось в составе Гродненской экономии. Согласно королевским грамотам 1601, 1633, 1653, 1677 годов, Мосты получали ограниченные городские вольности. Грамота 1633 г. разрешала здесь проводить еженедельные торги и две ежегодные ярмарки.

После 3-го раздела Речи Посполитой (1795 г.) Мосты вошли в состав Российской империи. В 1823 г. Сенат вынес специальное решение, дающее право привлекать мещан местечка „исправлять повинности наравне с крепостными". В 1897 г. в Мостах проживало 2 633 жителя, имелось народное училище (основано в 1870 г.) и лимонадное предприятие. До 1907 г. железные дороги соединили Мосты с Гродно, Лидой, Волковысском. На месте лесопильного завода (действовал с 1893 г.) была основана железнодорожная станция, с которой связано рождение современного города Мосты.

С сентября 1915 г. по декабрь 1918 г. Мосты заняты немецкими войсками. С 1921 г. местечко в составе Польши, центр гмины Гродненского повета Белостокского воеводства. В 1927 г. основана фанерная фабрика Конопацких, которая поставляла свою продукцию для авиационной промышленности (в 1931 г. на фабрике работало 400 человек, производилось 7 тыс. кубометров фанеры).

С 1939 г. - в составе БССР, в октябре 1940 г. Мосты становятся рабочим поселком, а с 15 января 1940 г. - центром района. 25 июня 1941 г. оккупированы немецко-фашистскими захватчиками. Оккупанты включили поселок в округ „Белосток" провинции Восточная Пруссия. За годы войны от рук фашистов в районе погибло 2 681 человек. Мосты были освобождены 13 июля 1944 г. войсками 2-го Белорусского фронта в ходе Белостокской операции.

С сентября 1944 г. район находится в Гродненской области. В декабре 1962 г. Мостовский район упразднен, а его территория передана в Волковысский и Щучинский районы. Восстаовлен в январе 1965 г. (до 1966 г. включал часть Зельвенского района вместе с г.п. Зельва). С января 1949 г. Мосты провозглашены городским поселком, 22 июля 1955 г. - городом.